与肺结核有什么关系,精准确诊助力肺炎诊治全程管理

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王先生,65岁,非小细胞肺癌,使用吉非替尼治疗了一段时间,疗效不明显。后做了基因检测,结果显示王先生的EGFR基因18、19、20、21号外显子未发生基因突变,对吉非替尼的敏感性差;EML4-ALK发生了基因重排,对克唑替尼治疗敏感,建议选择克唑替尼进行治疗,此后,王先生取得了比较显著的治疗效果。1.什么是靶向药物?靶向药物(targetedmedicine)是目前最先进的用于治疗癌症的药物,它与传统药物最大的不同就在于其作用机理上。常规化疗药物是通过对细胞的毒害发挥作用的,由于不能准确识别肿瘤细胞,因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞,这就是化疗药物副作用的根源。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的,它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点,通过与之结合,阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路,从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点,靶向药物不仅效果好,而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”。向药物的特点决定了其尤其适合身体虚弱的、晚期患者使用,因为这类患者的身体状况无法承受化疗放疗带来的副作用(身体虚弱,副作用很可能会成为压垮患者的最后一根稻草),又不能通过手术对病灶进行清除(病灶已经发生扩散,很难彻底排查并切除)。2.靶药虽好,但也不是人人都能用靶向药物效果虽然好,但并非人人都有效,因为不同患者突变的基因有差异,他们体内突变的基因不同。一种靶向药物一般只针对一种常见的突变基因,但并非所有肿瘤患者就都是这个基因突变了,不同肿瘤、不同患者突变的基因不同,所以,如果可以选择靶向药物治疗,在治疗前首先进行针对相应的基因状态的检测尤为重要,否则有可能无效。不少患者“盲试”靶向药物,是不可取的。基因突变和靶向药物必须匹配,患者才能获益,否则不仅无效,还会耽误治疗时间,最后结果还不如化疗。3.基因检测,让靶向治疗更精准!肿瘤患者靶向治疗的疗效差异与患者体内的基因突变密切相关,肿瘤个体化用药基因检测即根据患者的检测结果与药物遗传学机理,为患者量身制定针对性的用药方案,提高用药准确性,最大程度的延长患者生存周期,实现“因人因时”的肿瘤个体化医疗。关于基因检测的关键问题患者需要检测哪些基因?比如,一般建议非鳞非小细胞肺癌患者,先检测EGFR基因,然后检测ALK基因,如果都没有突变,再考虑是否要检测别的基因。这套方案优点是相对便宜,满足多数患者需求;EGFR和ALK是东亚非鳞非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变点,合计占非小细胞肺癌50%左右,在不吸烟女性患者中比例更高,并且有明确的靶向药物治疗方案,如果经济不宽裕,这套方案性价比更高。有研究表明:有些基因变异与靶向药物的疗效有直接的相关性,同种癌种患者、不同基因突变类型采用相同的药物治疗,治疗效果不一致,有的甚至出现毒副作用。因此,实施肿瘤个体化用药是医生和患者的最佳选择。4.关于靶向用药,我们不得不面对的一个问题晚期癌症患者在接受靶向治疗受益一段时间后,多数后来都得面对一个耐药性的问题,靶向治疗作为很多晚期癌症患者最后一丝希望,却因为耐药性的问题而再次抱憾。通常耐药性的分子靶向药物,它的原理是通过抑制肿瘤细胞的生长,最后由它自灭。各种特定分子靶向药物,都只是针对一种癌症细胞的单蛋白、单分子才起作用,所以说只能阻拦肿瘤细胞的一条通道而已。在出现耐药性之前,这一种肿瘤细胞的通路一直受到抑制,患者的病情也可以得到控制。这也就是为什么很多病人在服用靶向药物出现耐药性之前往往疗效都非常显著。令人遗憾的是,在这种药物阻拦肿瘤细胞生长的通道时,肿瘤细胞也在不断地自寻“生路”,选择其他通路配合自身的生长。久而久之,最终肿瘤细胞会“另辟蹊径”,分子靶向药物会失去作用,那时分子靶向药物再难以阻拦肿瘤细胞的发展,因而产生了耐药性。举个例子,使用易瑞沙的EGFR突变肺癌患者,平均一年左右会产生耐药性。其中一半患者是由于EGFR基因出现了新的T790M突变,如果二次基因检测发现了这种突变,可以使用奥希替尼。5.怎样进行靶向药物基因检测?经典的基因检测是通过分析肿瘤组织来完成的,组织来源主要是用手术过程中得到的肿瘤样品,或者是专门穿刺活检的样品。如果取不到肿瘤样品,还能做液体活检。液体活检是通过对血液中癌细胞的蛛丝马迹进行分析,判断癌症基因特性的黑科技,只需要抽血5~10ml。优点是无创、风险小、可以反复多次取样。许多患者会问:为什么血液里会有癌细胞和它的DNA?因为癌细胞不老实,喜欢到处跑,有时候会跑到血液循环里去。癌细胞生长速度快,有时会因为营养不足或缺氧等原因死亡,死亡的癌细胞破裂过程中,会导致一些有突变的DNA释放到血液循环里。许多基因检测公司综合利用基因检测技术,并经过SANGEN测序技术对重要关键结果进行直接测序验证,准确获得检测样本目标序列的基因序列信息。通过查询基因分子机理与靶向药物数据库、基因信息与药物效果数据库、基因信息与药物毒性数据库、基因信息与药物代谢数据库,根据样本基因信息分型结果,对药物的选择和使用提供基础信息,为临床大夫对患者的个性化治疗提供选择药物的信息基础

目前,肺癌已经成为中国主要疾病负担之一,其发病率和死亡率均高居癌症首位。据统计,2015年我国新增肺癌患者约为73万例,每年约有61万人死于肺癌。此外,与其他癌症相比,肺癌的5年生存率极低,严重危害人民健康,临床亟需精准诊疗手段全面提高肺癌诊疗管理水平。
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原标题:什么是EGFR?与肺癌有何关系?

目前,肺癌已经成为中国主要疾病负担之一,其发病率和死亡率均高居癌症首位。据统计,2015年我国新增肺癌患者约为73万例,每年约有61万人死于肺癌。此外,与其他癌症相比,肺癌的5年生存率极低,严重危害人民健康,临床亟需精准诊疗手段全面提高肺癌诊疗管理水平。

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上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任姜丽岩表示:“由于肺癌早期症状的隐匿性,多数患者在确诊时已经是局部晚期或发生远处转移,错过了最佳治疗时机。如果肺癌能在早期被发现,并及时采取相应的干预手段进行规范治疗,那么患者5年生存率可提高到80%。所以,精准诊断是肺癌精准治疗的前提,以诊断指导治疗,是提高肺癌疾病全程管理水平、提升肺癌患者的生存率与生活质量的关键。”

黄冰洋,解放军306医院,心胸外科

血清肿瘤标志物联合检测 助力肺癌全程管理

品牌质量管理办公室 左天宇 编辑

随着医学研究的不断深入及对肺癌认识的提升,包括胃泌素释放肽前体、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、癌胚抗原、神经特异性烯醇化酶在内的血清学肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用日益广泛。“肿瘤标志物是对包括影像学在内的传统诊断手段形成有力的补充,在肺癌的辅助诊断、疗效监测、预后评估和随访中有重要的临床价值和意义,在临床实践中助力肺癌患者的全程管理。”姜丽岩教授指出,“在疾病初次评估阶段,建议先进行肿瘤标志物联合检测,若检测结果高于正常水平,提示有病变有恶性可能,则需要做进一步检查。”

对于EGFR基因突变的肺腺癌患者,服用针对这种基因突变的药物,意味着治疗效果要比传统化疗更好,患者生存期更长。

肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。其中,SCLC约占15%,其恶性程度高且病因复杂,一般在早期即可出现远处转移,治疗主要以化疗为主,联合放疗;而NSCLC占比高达85%,包括腺癌、鳞癌和大细胞癌,即使早期手术也有部分出现复发或者转移,中、晚期对放化疗不敏感,并且约有70%的NSCLC患者确诊时已为晚期,死亡率较高,需采取与SCLC不同的治疗策略。

20年前,晚期肺癌的治疗方案的选择只有小细胞肺癌,肺腺癌,肺鳞状细胞癌之分,而现在,随着分子医学的进展,我们对肺癌的理解深入到基因层面,特别是肺腺癌,治疗方案可以精细到针对基因:EGFR突变肺癌,ALK阳性肺癌,ROS1阳性肺癌,BRAF阳性肺癌。我们正在将肺癌分解成越来越小的疾病,依据每个肺癌患者肿瘤的个体特征进行个体化治疗。

鉴于此,及早鉴别肺癌类型对于选择合适的治疗方案、达到最佳治疗效果至关重要。然而,现有的手段对NSCLC和SCLC的鉴别诊断仍存在诸多限制。胸部CT筛查可以早期发现早期的周围型肺癌,但对早期中央型肺癌,如SCLC并无明显获益。影像学手段很难发现小的发生在支气管管腔内的中央型肺癌。经支气管镜的活检可以对其进行确诊,但具有一定的适应症,并非适合所有的患者,而痰细胞学检查往往存在漏诊。

EGFR是由EGFR基因表达出来的一种蛋白,中文名表皮生长因子受体,是体内细胞表面的一种蛋白质,可与表皮生长因子(EGF)结合;EGF和EGFR都是健康细胞里面的正常蛋白,参与细胞正常生长和分裂。然而,当EGFR基因发生突变,EFGR基因就会疯狂表达EGFR蛋白并组装到细胞膜表面,导致细胞膜表面表皮生长因子受体过多,这意味着表皮生长因子可以与大量的受体结合,加速促进细胞异常生长和分裂,最终导致肿瘤诞生。

美国临床生化委员会、欧洲肿瘤标志物专家组以及中国《原发性肺癌诊疗规范》均推荐,临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物辅助诊断和鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。研究证实,ProGRP对SCLC鉴别诊断具有最高的特异性和敏感性,敏感性在47%-86%之间,对SCLC和NSCLC以及肺部良性疾病具有良好的鉴别诊断价值,能及时、有效地鉴别SCLC,是诊断SCLC的首选标志物。NSE对SCLC的诊断敏感性可达到64%-74.5%,主要对广泛期患者具有良好的诊断作用。而对于NSCLC患者,其CYFRA21-1升高较明显,一般认为其对肺鳞癌有较高的敏感性。

真实的细胞内情况更加复杂,为了方便理解打个比方,细胞比喻为汽车,EGF是汽油,EGFR是发动机,正常“细胞汽车”里面,“发动机EGFR”数量有限,“EGF汽油”富足,“细胞汽车”正常运转。有一天“细胞汽车”采用“EGFR基因突变”技术非法组装大量“EGFR发动机”,那这辆车就开始彪了,疯狂的的加速—增殖、分裂。研究显示:约有15%的非小细胞肺癌患者有EGFR突变。

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EGF最初是在20世纪60年代发现的,到20世纪90年代末,欧美研究人员已经开始寻找方法来利用EGF和EGFR之间的关系研制新的治疗方法。初期的研究发现,EGFR靶向治疗对肺癌具有惊人和持久的抑制作用,且与传统的的化疗药物相比,不良好反应更少。2004年,研究显示,在美国大约15%的人患有EGFR中的驱动突变,当这些人接受EGFR靶向药物治疗时,其肿瘤都显著缩小,并且副作用较少。基因靶向药物是肺癌治疗的一个巨大突破,此后的科学家及胸外科医生、肿瘤科医生致力于设计研究更好的靶向药物。

姜丽岩指出:“血清肿瘤标志物检测还具有无创、操作简单、快速出结果等特点,除了辅助鉴别组织病理学分型外,在疗效监测和预后随访方面也具有重要参考价值。”根据患者个体差异选择ProGRP
、CYFRA21-1、CEA、NSE等2-3种对患者敏感的肿瘤标志物联合使用、持续监测,可对肺癌治疗方案的疗效进行监测。治疗后,如果之前升高的肿瘤标志物水平下降到参考范围内或下降95%以上,则说明治疗方案有效;如果肿瘤标志物水平下降但仍持续在参考范围以上,提示有肿瘤残余和肿瘤转移;如果肿瘤标志物又重新升高,提示肿瘤复发或转移,要进行密切随访。罗氏诊断血清肿瘤标志物Elecsys
ProGRP/CYFRA21-1/CEA/NSE检测,一管血可同时完成四项检测,18分钟提供检测结果,辅助临床医生诊断肺癌类型,同时可以监测治疗效果、提示复发和患者的预后情况,协助医生及时调整治疗方案,助力肺癌患者的全程规范化诊疗。

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伴随诊断+靶向治疗=个体化医疗

在过去,对于每一位晚期癌症患,针对其病理类型的的治疗方案都是一样的,相同的化疗药物,严重的副作用,鸡肋的疗效;化疗药不仅是有毒的,还常常不工作,但是我们没有别的办法。现在,基因靶向药物的出现,使临床医生针对癌症的治疗方式发生了巨大变化。在我们开始对癌症患者进行治疗之前,我们通常会进行复杂而全面的遗传分析,以确定患者是否患有任何癌症驱动基因突变。对于肺癌,明确他们是否存在EGFR突变,可以更好地指导治疗。然而,在肺腺癌患者中,美国患者EGFR基因突变率为10%-15%,不抽烟亚裔女性患者EGFR基因突变率高一些,但也仅仅为30%左右,还存在大量其他的基因驱动突变会影响EGFR靶向治疗疗效。肺癌中可能有6-8个这样的基因驱动突变,
EGFR是最常见的,其次是ALKBRAFROS1,研究人员正致力于研究针对这些基因的靶向治疗。

第二军医大学长海医院病理科朱明华教授表示:“随着不同癌症中驱动基因的突变被不断发现,以及针对这些突变基因的靶向药物的临床应用,组织学分型诊断为NSCLC患者的治疗带来了突破性进展,为推动个体化医疗提供了重要的指导治疗信息。”

在过去,从诊断肺癌到死亡,患者的平均存活时间约为6个月。

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而现在,患者每天只需要口服小药丸就有可能有质量的存活有时超过10年。

近年来,临床已经发现了一系列肺癌的驱动基因,包括ALK、EGFR、BRAF、KRAS及HER2突变等,如果患者携带这些突变基因,那么他们就很有可能从靶向药物的治疗中获益。朱明华教授指出:“突变基因分型对指导临床用药提供重要依据。靶向治疗就是基于这些基因突变有针对性和选择性地攻击恶性肿瘤细胞。要做到靶向药物的有的放矢,在肺癌治疗前需要通过‘伴随诊断’检测人体内蛋白、突变基因的表达水平,在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群进行个体化医疗。”

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间变性淋巴瘤激酶与表皮生长因子受体基因突变型肺癌已被证实是具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市靶向药物的肺癌类型。其中,ALK融合基因肺癌患者占NSCLC的5%,ALK阳性NSCLC患者接受ALK抑制剂靶向药物治疗2年生存率为55%,而化疗生存率仅12%。EGFR是NSCLC的“高频”驱动基因,亚裔人群EGFR
敏感性突变比例达30%至40%,此类患者通过靶向治疗药物EGFR抑制剂(厄洛替尼/吉非替尼)的耐受性和生活质量均高于传统的化疗,平均无进展生存期延长了4.3个月。对于基因突变阳性的肺癌患者而言,靶向治疗无疑是更好的选择。

靶向治疗我们还有很多工作需要继续开展:

为进一步优化NSCLC的个体化精准治疗,美国国家综合癌症网络制定了NSCLC诊疗指南,强调治疗前进行基因检测的重要性,明确驱动基因检测指导临床治疗方案。我国国家卫生和计划生育委员会发布的《中国原发性肺癌诊疗规范》也指出,对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌,应在诊断的同时常规进行EGFR和ALK等基因突变检测。

耐药
目前的靶向治疗药物中位耐药时间约为11-13个月,也就是说大多数人的肿瘤患者在服用11-13个月的时候会对药物产生抗药性,肿瘤出现进展或复发。现有的治疗方案就是联合其他治疗方案进行综合治疗,把致命的肺癌变成慢性病来治疗,EGFR靶向出现耐药,再次进行基因检测,服用其他靶向药物治疗,或采用靶向治疗、免疫治疗、化疗、放疗、手术、局部肿瘤射频治疗交替反复治疗,延长患者的生存时间。

先检测、后治疗,利用伴随诊断指导靶向治疗,是当前肺癌诊治的最佳方案。而精准的检测结果对于NSCLC靶向治疗患者的筛选起着决定性作用。当前,荧光原位杂交检测被誉为ALK融合基因判定的“金标准”,但存在对操作和判读技术要求和成本过高,以及暗视野下无法获得完整的组织形态学结构等问题,不适合大规模筛查诊断。而免疫组化方法已经成为一种广泛使用的NSCLC患者ALK基因突变筛查方法。罗氏诊断VENTANA
ALK
IHC检测以其全自动操作系统及较高的灵敏度和特异性,为患者和实验室专业人员提供用于评估ALK蛋白表达的一种高效、标准和经济的检测方法,可实现与FISH结果高度一致性,其准确预测疗效。
《中国ALK阳性非小细胞肺癌诊疗指南》推荐采用VENTANA ALK
IHC检测对ALK融合基因阳性NSCLC患者进行筛查和伴随诊断,阳性结果可直接接受克唑替尼治疗。对于EGFR突变,虽然临床上任何检测DNA突变的方法都可以检测,但是样本质量、扩增污染、判读误差、操作失误以及DNA质量等因素都可能影响EGFR突变检测结果的准确性。作为率先获得美国食品药品监督管理局批准的EGFR基因突变检测,罗氏诊断cobas
EGFR
突变检测,运用聚合酶链式反应技术以及自动化检测有效避免了这些问题。其判读结果稳定可靠、准确客观,可帮助临床鉴别出更多能从靶向治疗中获益的患者。

副作用
尽管靶向药物通常比传统化疗具有更好的耐受性,但它们仍然存在有一些副作用。例如EGFR靶向药物副作用包括皮疹和腹泻,这是因为EGFR蛋白往往在皮肤和胃肠道粘膜细胞中高表达,EGFR靶向药在抑制肿瘤的同时也误伤了肠道及皮肤细胞。制药公司已经针对这种问题涉及新的药物,新药往往副作用较少。

朱明华教授指出:“精准的检测结果对于NSCLC靶向治疗患者的筛选起着决定性作用。Cobas
EGFR 突变检测与VENTANA ALK
IHC检测可准确识别基因突变类型,帮助临床医生找到带有这些基因突变患者,在提高靶向药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本方面发挥了巨大的作用。”

EGFR突变的肺癌患者接受靶向治疗具有显著地疗效,延长了生存时间,这种新的肺癌的治疗方法是基础医学、分子生物进展带来的突破。事实上,很多晚期肺癌患者没有检测到基因突变,那么他们怎么办?最新的免疫治疗如免疫检查点抑制剂PD-1/PDL-1或许可以提供一种选择,如果治疗没有效果,那他们唯一的选择就是化疗,因此我们需要更加努力的推进基础医学、分子生物学进展,寻找更好治疗方案。返回搜狐,查看更多

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